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La cafeína aumenta la disponibilidad del receptor de dopamina D 2 / D 3 estriatal en el cerebro humano...

 

La cafeína, la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo, se usa para promover la vigilia y mejorar el estado de alerta. Al igual que otros fármacos que promueven la vigilia (estimulantes y modafinilo), la cafeína mejora la señalización de la dopamina (DA) en el cerebro, lo que hace predominantemente al antagonizar los receptores de adenosina A 2A (A 2A R). Sin embargo, no está claro si la cafeína, en las dosis consumidas por los humanos, aumenta la liberación de DA o si modula las funciones de los receptores de DA postsinápticos a través de su interacción con los receptores de adenosina, que los modulan. Utilizamos tomografía por emisión de positrones y [ 11 C] racloprida (DA D 2 / D 3radioligando receptor sensible a DA endógeno) para evaluar si la cafeína aumentó la liberación de DA en el cuerpo estriado en 20 controles sanos. La cafeína (300 mg VO) aumentó significativamente la disponibilidad de los receptores D 2 / D 3 en el putamen y el estriado ventral, pero no en el caudado, en comparación con el placebo. Además, los aumentos inducidos por la cafeína en la disponibilidad del receptor D 2 / D 3 en el cuerpo estriado ventral se asociaron con aumentos en el estado de alerta inducidos por la cafeína. Nuestros hallazgos indican que en el cerebro humano, la cafeína, en las dosis típicamente consumidas, aumenta la disponibilidad de los receptores DA D 2 / D 3 , lo que indica que la cafeína no aumenta la DA en el cuerpo estriado porque esto habría disminuido DDisponibilidad del receptor 2 / D 3 . En cambio, interpretamos nuestros hallazgos para reflejar un aumento en los niveles del receptor D 2 / D 3 en el cuerpo estriado con cafeína (o cambios en la afinidad). La asociación entre los aumentos en la disponibilidad del receptor D 2 / D 3 en el cuerpo estriado ventral y el estado de alerta sugiere que la cafeína podría mejorar la excitación, en parte, mediante la regulación positiva de los receptores D 2 / D 3 .

 

Introducción :

La cafeína es la sustancia psicoactiva más consumida. 1 Sus efectos farmacológicos que despiertan el comportamiento son similares a los de los fármacos estimulantes (anfetamina y metilfenidato) y el modafinilo, que son fármacos que aumentan la señalización de la dopamina (DA) al bloquear los transportadores de DA y / o potenciar la liberación de DA de las terminales. 2 , 3 , 4 Los efectos potenciadores de DA de estos fármacos subyacen a sus efectos estimulantes 5 , 6 y reforzadores. 7 , 8 , 9 , 10 Por el contrario, los estudios preclínicos indican que los efectos farmacológicos de la cafeína están mediados por su antagonismo de los receptores de adenosina (ASubtipos 1 y A 2A ). 11 En particular, su antagonismo de los receptores A 2A (A 2A R) en el cuerpo estriado se ha implicado en sus efectos dopaminérgicos. 12 De manera similar, los aumentos inducidos por la cafeína en la actividad locomotora 13 y la excitación 14 parecen estar mediados por A 2A R, ya que están ausentes en los ratones knockout A 2A R, y silencian la expresión de A 2A R con ARN de horquilla corta en el núcleo accumbens interfiere con los efectos de la cafeína sobre la vigilia. 15

 

El cuerpo estriado expresa altos niveles de A 2A R donde se coexpresan con receptores postsinápticos D 2 (D 2 R) formando heterómeros A 2A R-D 2 R. 16 , 17 , 18 A través de interacciones alostéricas y de segundo mensajero, la adenosina inhibe la señalización de D 2 R. Por tanto, en las neuronas estriatales, los agonistas A 2A R disminuyen la unión del agonista D 2 R. 19 La cafeína, al bloquear A 2A R, podría mejorar la señalización de DA a través de D 2 R sin oposición . 20Aunque inicialmente se postuló que el antagonismo de la cafeína de los receptores de adenosina A 1 resultó en aumentos de DA en el núcleo accumbens, 21 este hallazgo solo se obtuvo después de dosis muy altas de cafeína y no fue corroborado por otros. 22 , 23 Además, un estudio de imágenes cerebrales con [ 11 C] racloprida, que es un radioligando que compite con el DA endógeno por unirse a los receptores D 2 y D 3 (D 2 / D 3 R), mostró que la cafeína oral (200 mg ) aumentó su unión en el cuerpo estriado, 24 que es incompatible con los aumentos de DA. Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra del estudio ( n= 8) impide su generalización. Por lo tanto, la cuestión de si la cafeína aumenta la DA estriatal y el mecanismo (s) de acción de los efectos de alerta de la cafeína en el cerebro humano sigue sin estar clara.

 

Para evaluar si la cafeína aumenta la DA en el cerebro humano, usamos tomografía por emisión de positrones (PET) y [ 11 C] racloprida 25 y probamos 20 controles sanos una vez con placebo y una vez con cafeína oral. Se seleccionó una dosis de 300 mg de cafeína para reflejar la cantidad promedio de cafeína en 2-3 tazas de café. Planteamos la hipótesis de que la cafeína no aumentaría la DA en el cuerpo estriado, sino que mejoraría la señalización de la DA estriatal al aumentar la D 2 R.

 

materiales y métodos

Asignaturas :

Este estudio incluyó a 20 controles masculinos sanos (38 ± 8 años de edad, índice de masa corporal 26 ± 3; años de educación 14 ± 2) reclutados a través de anuncios en periódicos locales. Los criterios de exclusión incluyeron el consumo de más de dos bebidas con cafeína por día, enfermedad psiquiátrica actual o pasada según DSM IV, incluido cualquier trastorno por uso de sustancias (se excluyeron los fumadores); antecedentes pasados o presentes de enfermedades neurológicas, cardiovasculares o endocrinológicas; antecedentes de traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento mayor de 30 min; y enfermedad médica actual. Diecisiete de los participantes informaron que no bebían café (o bebidas con cafeína), uno informó una taza al día y dos informaron dos tazas al día.

 

Autoinformes y escalas y medidas cardiovasculares :

Para estudiar los efectos conductuales de la cafeína, evaluamos los autoinformes para la percepción subjetiva de 'alerta', 'cansancio', 'somnolencia' y 'estado de ánimo' utilizando escalas analógicas (clasificadas de 1 a 10) que se obtuvieron antes y en 30 y 120 min después de la administración de placebo o cafeína, como se describió previamente. 26 Se ha demostrado que el uso de escalas analógicas para evaluar los autoinformes de los efectos de las drogas es reproducible y predice las respuestas a las drogas. 27 Para el análisis de correlación, utilizamos las medidas obtenidas 120 min después de la administración de cafeína (al final de la exploración con [ 11 C] racloprida), que está dentro del tiempo para los efectos máximos de la cafeína (60-120 min). 28

 

La frecuencia cardíaca y la presión arterial se registraron tres veces a intervalos de cinco minutos antes de la administración de placebo o cafeína y periódicamente a partir de entonces hasta 120 minutos después del placebo o después de la cafeína. Se promediaron las medidas tomadas antes del placebo o la cafeína (medidas previas al fármaco) y las medidas tomadas entre 60 y 120 minutos después de la administración se promediaron como medidas posteriores al fármaco. Los efectos del fármaco se evaluaron como comparaciones de pruebas t pareadas entre las medidas anteriores y posteriores al fármaco.

 

Medidas de cafeína en plasma :

Se extrajo sangre venosa antes y 30, 60 y 120 minutos después de la administración de cafeína. La cafeína en plasma se cuantificó mediante cromatografía líquida de alta resolución. 29

 

Escaneo de mascotas :

Se utilizó una tomografía HR + (resolución 4,5 × 4,5 × 4,5 mm de ancho completo a la mitad del máximo, 63 cortes) con [ 11 C] racloprida 4-8 mCi (actividad específica 0,5-1,5 Ci μ M -1 al final del bombardeo). Los procedimientos para la obtención de imágenes fueron los descritos anteriormente. 30 En resumen, se obtuvieron 20 exploraciones de emisión dinámica inmediatamente después de la inyección durante un total de 54 min. Los participantes fueron escaneados con [ 11 C] racloprida dos veces, una con placebo y una vez con cafeína; las exploraciones con placebo se realizaron 2 h antes de la exploración con cafeína. Se administraron cafeína (300 mg) y placebo (tableta de azúcar) por vía oral 60 minutos antes del [ 11Inyección de C] racloprida. Elegimos 60 min ya que los efectos máximos de la cafeína oral se producen a los 60 min aproximadamente cuando se administra en forma de tableta. 28 La vida media de la cafeína en plasma es ~ 3-5 h, 31 por lo que este punto de tiempo aseguró niveles altos de cafeína en plasma durante las mediciones de PET (60-120 min post cafeína).

 

Análisis de imágenes PET :

Analizamos las imágenes de potencial de unión no desplazable (BP ND ) mediante el mapeo paramétrico estadístico (SPM8; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Londres, Reino Unido), lo que nos permitió hacer comparaciones píxel por píxel. 32 Específicamente, estimamos para cada vóxel la relación del volumen de distribución, que corresponde a la medida de equilibrio de la relación entre la concentración de tejido del radiotrazador en el cuerpo estriado y la del cerebelo, que se utiliza como región de referencia. 33Estas imágenes luego se normalizaron espacialmente al espacio estereotáctico del Instituto Neurológico de Montreal utilizando una transformación afín de 12 parámetros y vóxeles isotrópicos de 2 mm. Se utilizó una plantilla personalizada del Instituto Neurológico de Montreal, que se desarrolló previamente utilizando imágenes de 34 sujetos sanos adquiridos con [ 11 C] racloprida y la misma secuencia de exploración PET, 34 para la normalización espacial de las imágenes de la relación de volumen de distribución. Los vóxeles de las imágenes de relación de volumen de distribución corresponden a BP ND +1.

 

Se realizó un análisis de región de interés independiente (ROI) utilizando ROI preseleccionados en caudado, putamen y estriado ventral (VS) como se describió previamente 25 para corroborar los hallazgos de SPM. Las medidas de ROI se utilizaron para el análisis de correlación con las medidas de comportamiento que se vieron significativamente afectadas por la cafeína y para evaluar las correlaciones con los niveles de cafeína en plasma.

 

Análisis estadístico :

Los mapas cerebrales (BP ND ) se suavizaron espacialmente en SPM8 utilizando un núcleo gaussiano isotrópico de 8 mm para minimizar los efectos asociados con la variabilidad de la anatomía cerebral entre sujetos. Se creó una máscara estriatal (estriado dorsal y VS) utilizando los atlas cerebrales anatómicos digitales proporcionados con el software MRIcro ( www.cabiatl.com/mricro/ ). En concreto, los vóxeles correspondientes al cuerpo estriado (caudado, putamen y VS) se definieron en el espacio estereotáctico del Instituto Neurológico de Montreal mediante el atlas de Etiquetado Anatómico Automatizado. 35 de una vía (dentro de los sujetos) Se utilizó el análisis de varianza para evaluar los efectos de la droga (placebo vs cafeína) en BP ND con SPM8. La significancia estadística fue establecida por el estricto umbral PFWE <0.05, corregido para múltiples comparaciones a nivel de vóxel (dentro de una máscara estriatal) usando la teoría de campo aleatorio con una corrección de error familiar. Para fines de visualización con respecto a la ubicación de la resonancia magnética de las regiones que diferían significativamente entre el placebo y la cafeína, utilizamos un umbral no corregido de P <0,01.

 

Para el análisis de ROI independiente, la significancia estadística se estableció en P <0.05, si corroboró los hallazgos de la SPM.

 

Para las medidas conductuales y cardiovasculares, comparamos cada punto de tiempo entre las puntuaciones de placebo y cafeína mediante análisis repetidos de varianza. Se realizaron análisis de correlación para evaluar la relación entre las regiones donde la cafeína modificó la PA ND y las medidas de comportamiento que se vieron significativamente afectadas por la cafeína. La significancia se fijó en P <0,05.

 

Resultados :

Efectos de la cafeína en los autoinformes y en las medidas cardiovasculares

Las comparaciones entre la cafeína y el placebo para las medidas de tiempo correspondientes mostraron autoinformes significativamente más altos de 'estado de alerta' tanto a los 30 '( P = 0.05) como a los 120' ( P = 0.01) y puntuaciones más bajas en 'somnolencia' a los 120 '( P = 0,04) que el placebo. Las diferencias entre la cafeína y el placebo para las puntuaciones sobre el estado de ánimo y el cansancio solo alcanzaron efectos de tendencia ( P > 0,06 <0,09; Figura 1 ).

 

 

Las medidas cardiovasculares promedio no se vieron afectadas significativamente por la cafeína (antes y después). Específicamente, para la frecuencia cardíaca, antes y después del placebo (70 ± 10 frente a 64 ± 9) o antes y después de la cafeína (66 ± 9 frente a 65 ± 11); para la presión sistólica, pre vs post placebo (124 ± 6 vs 122 ± 7) o pre vs post cafeína (128 ± 11 vs 129 ± 9); o para la presión diastólica, medidas pre vs post placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) o medidas de cafeína pre vs post (71 ± 12 vs 69 ± 11); ninguno de los cuales difiere significativamente entre sí.

 

Medidas de cafeína en plasma :

No hubo niveles detectables de cafeína en las muestras de plasma tomadas antes de la administración de cafeína. Las medidas de concentración de cafeína en plasma fueron 4,7 ± 2 μg ml -1 a los 30 min, 5,2 ± 1 μg ml -1 a los 60 min y 4,8 ± 0,6 μg ml -1 a los 120 min. Esto corroboró que teníamos niveles máximos de cafeína en plasma en el momento de la inyección de [ 11 C] racloprida (60 minutos después de la cafeína) y niveles altos en el momento de las medidas de comportamiento (30 y 120 minutos después de la cafeína).

 

Efectos de la cafeína en la disponibilidad de D 2 / D 3 R

 

SPM reveló que la cafeína aumentó la disponibilidad de D 2 / D 3 R (observado como aumentos en BP ND ) en el cuerpo estriado derecho e izquierdo (incluidos el putamen dorsal y el VS), como se muestra tanto en los mapas estadísticos promediados como en los valores individuales extraídos del centro de los conglomerados significativos ( Figura 2 , Tabla 1 ).

Los análisis independientes de ROI, corroboraron que la cafeína en comparación con el placebo indujo aumentos pequeños pero significativos en la PA ND , en el putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 vs cafeína: 2.97 ± 0.35; P = 0.05) y en VS (placebo: 2.69 ± 0.31 vs cafeína: 2,84 ± 0,39, P = 0,05) pero no en caudado.

 

Correlaciones entre los cambios inducidos por la cafeína en la disponibilidad y el comportamiento de D 2 / D 3 R y los niveles plasmáticos

El análisis de correlación con el ROI estriatal y las medidas de comportamiento mostraron una correlación positiva significativa entre el VS y el estado de alerta ( r = 0,56, P = 0,01), de modo que los aumentos en la disponibilidad de D 2 / D 3 R con cafeína se asociaron con aumentos en el estado de alerta.

 

El análisis de correlación entre los cambios inducidos por la cafeína en la disponibilidad de D 2 / D 3 R en el cuerpo estriado y los niveles de cafeína en el plasma no fue significativo.

 

Discusión :

Aquí mostramos que la cafeína aumenta la disponibilidad de D 2 / D 3 R en el cuerpo estriado (evidenciado como aumentos en la PA ND en el putamen dorsal y VS) en un grupo de controles sanos con bajos niveles de ingesta diaria de cafeína. Estos hallazgos son consistentes con los hallazgos de un estudio previo de PET [ 11 C] racloprida realizado en un pequeño grupo de sujetos (ocho bebedores habituales de café) que también reportaron aumentos en la disponibilidad de D 2 / D 3 R en el cuerpo estriado con cafeína (200 mg). 24 Los hallazgos de estos dos estudios sugieren que la cafeína en dosis típicamente consumidas por humanos podría mejorar la señalización de DA al aumentar D 2 / D 3Los niveles de R o su afinidad en lugar de aumentar la liberación de DA en el cuerpo estriado.

 

Aquí interpretamos nuestros resultados de aumentos en BP ND (en la disponibilidad de BP ND ) con cafeína para sugerir que reflejan aumentos en los niveles de D 2 / D 3 R en lugar de reflejar disminuciones en DA endógena, que es la forma en que típicamente aumenta en BP ND se interpretan (competencia reducida de DA para unirse a D 2 / D 3 R). Las razones de esta interpretación son las siguientes. Primero, se reconoce que los medicamentos de alerta (anfetamina, metilfenidato y modafinilo) aumentan la liberación de DA en el cuerpo estriado. 3 , 25 , 36En segundo lugar, los estudios clínicos han demostrado que los aumentos de DA en el cuerpo estriado inducidos por fármacos estimulantes están asociados con aumentos en el estado de alerta.

5 Finalmente, los estudios preclínicos han demostrado que los aumentos de DA estriatal inducidos por estimulantes y modafinilo son necesarios para sus acciones promotoras de la vigilia.

6 Por lo tanto, si la cafeína hubiera reducido la DA en el cuerpo estriado, esto habría resultado en un aumento del cansancio y la somnolencia en lugar del aumento del estado de alerta observado después de la administración de cafeína. Nuestra interpretación de que los aumentos en la disponibilidad de D 2 / D 3 R estriatal en VS con cafeína reflejan un aumento en D 2 / D 3Los niveles de R también son consistentes con nuestros hallazgos de que la regulación a la baja de D2 / D3R en VS después de la privación del sueño se asocia con un estado de alerta reducido. 5

 

Las neuronas estriatopallidales ajustan su excitabilidad cambiando los niveles de D 2 R en la membrana. 37 Por lo tanto, D 2 R se regula a la baja con la estimulación de DA 38 y se regula al alza con la señalización de DA reducida. 39 , 40 La estimulación DA de D 2 R desencadena su internalización, 38 que luego puede reciclarse o degradarse. 38 , 41 La internalización de D2R está regulada por A 2A R, 42 agonistas facilitan su internalización a través de la unión de β-arrestina 2 a los heterómeros del receptor A 2A R-D 2 R 43 mientras que ALos antagonistas de 2A R interfieren con la internalización de D 2 R en las neuronas estriatales. 44 Por tanto, la cafeína podría interferir con una internalización tónica de D 2 R dependiente de A 2A R mediada por adenosina endógena, lo que podría contribuir a sus efectos psicoestimulantes. 14 , 19 , 45 , 46 De hecho, nuestros hallazgos junto con los reportados anteriormente que muestran que la cafeína aumenta la disponibilidad de D 2 R en el cuerpo estriado, 24 apoyan esta interpretación. Como la cafeína modula la señalización de DA, en parte, por su antagonismo de A 2A R, 47 D 2 inducida por cafeínaLos aumentos de R en el cuerpo estriado serían consistentes con el antagonismo de la cafeína de la internalización de D 2 R mediada por A 2A .

De hecho, los ratones con inactivación del receptor A 2A muestran niveles aumentados de D 2 R en el cuerpo estriado; Sin embargo, no podemos necesariamente equiparar el estado crónico de un knockout con los efectos de la exposición aguda a la cafeína.

 

Sin embargo, independientemente del mecanismo responsable de los aumentos en la disponibilidad de D 2 / D 3 R estriatal , nuestros resultados indican que en los seres humanos, la cafeína en las dosis habitualmente consumidas no aumenta la DA en el cuerpo estriado. Esto es consistente con los hallazgos de estudios de microdiálisis en roedores que muestran que la cafeína (0.25-5 mg kg -1 por vía intravenosa o 1.5 a 30 mg kg -1 intraperitoneal) no aumentó la DA en el núcleo accumbens, 22 , 23 aunque un estudio informó aumentos con una dosis de cafeína grande (10 mg kg -1 intraperitoneal) pero no menor (3 mg kg -1 intraperitoneal). 21Por lo tanto, sobre la base de los hallazgos actuales y anteriores 24 y los resultados preclínicos, la cafeína en dosis que son relevantes para el consumo humano no parece aumentar la DA en el núcleo accumbens. Como la capacidad de las drogas de abuso para aumentar la DA es necesario por sus efectos de recompensa y para los neuroadaptaciones asociados con el fenotipo de la adicción, 49 esto podría explicar por qué la cafeína no produce la administración compulsivo y la pérdida de control que caracteriza a la adicción. 50

 

Los aumentos inducidos por la cafeína en D 2 / D 3 R en VS se asociaron con aumentos en el estado de alerta. Esta asociación entre el estado de alerta y D 2 / D 3 R replica nuestros hallazgos anteriores con la privación del sueño pero en la dirección opuesta, en la que mostramos que las disminuciones en la disponibilidad de D 2 / D 3 R en el VS con privación del sueño se asociaron con reducciones en el estado de alerta. . 5 En el estudio PET anterior, los aumentos inducidos por la cafeína en la disponibilidad de D 2 / D 3 R estriatal se asociaron con una reducción del cansancio. 24 Por lo tanto, esto proporciona evidencia de que la señalización mejorada a través de D 2 / D 3La R en las regiones estriatales podría mejorar el estado de alerta o disminuir el cansancio, mientras que la señalización reducida podría disminuir el estado de alerta o aumentar la fatiga.

 

Limitaciones del estudio :

Tradicionalmente, se ha interpretado que los aumentos en la disponibilidad de D 2 / D 3 R con [ 11 C] racloprida, como se observa aquí, reflejan disminuciones en la liberación de DA. En cambio, nuestro modelo nos lleva a interpretarlos como aumentos en los niveles de D 2 / D 3 R y / o aumentos en la afinidad. Sin embargo, nuestro modelo no puede descartar la confusión potencial de que más de un factor podría estar afectando la unión de [ 11 C] racloprida. A este respecto, deberían realizarse experimentos preclínicos que utilicen compuestos más selectivos para investigar si los efectos de la cafeína sobre la unión de [ 11 C] racloprida reflejan cambios en la expresión o en la afinidad de D 2 / D 3R y si estos efectos reflejan el antagonismo de la cafeína en A 2A R. También debido a que la [ 11 C] racloprida se une tanto a D 2 R como a D 3 R, 51 no podemos distinguir si los aumentos inducidos por la cafeína en la PA estriatal ND solo refleja aumentos en D 2 R o también en D 3 R. Sin embargo, en putamen donde la densidad relativa de D 3 R es mucho menor que la de D 2 R, 52 es probable que los efectos de la cafeína reflejen D 2 R. Otro factor de confusión potencial en nuestro estudio es que la cafeína reduce significativamente el flujo sanguíneo cerebral, 53lo que podría interferir con las medidas de BP ND ya que los efectos del flujo sanguíneo cerebral difieren entre el cerebelo y el estriado. 54 Sin embargo, debido a que la cafeína disminuye el flujo sanguíneo cerebral en el estriado en mayor medida que en el cerebelo 54 , esto conduciría a una disminución de la ND de la PA estriatal , mientras que mostramos lo contrario; que son aumentos en la PA estriatal NDcon cafeína, lo que indica que nuestros hallazgos no se deben a cambios inducidos por la cafeína en el flujo sanguíneo cerebral. Aunque el método PET con racloprida no puede distinguir entre D2 / D3R presináptico y postsináptico, el hecho de que la cafeína sea un antagonista de los receptores A2A, que se expresan en neuronas espinosas medianas que expresan D2R pero no en neuronas DA, nos lleva a suponer que los efectos son postsinápticos. Otro factor de confusión en nuestros estudios es el efecto de orden, ya que el placebo siempre se administró 2 h antes de la cafeína. Sin embargo, los estudios que han evaluado la reproducibilidad test-retest para la unión de racloprida (incluido el nuestro) 55 , 56 no han informado diferencias significativas entre las medidas, incluso cuando las medidas repetidas se realizaron el mismo día 57según el estudio actual, lo que indica que es poco probable que el efecto del orden explique nuestros hallazgos. No podemos evaluar si los participantes pudieron determinar si recibieron cafeína o placebo, ya que no les preguntamos al final del estudio. Finalmente, no recolectamos muestras de sangre para detectar epinefrina y norepinefrina, que aumentan con la cafeína. 58 Por tanto, no podemos descartar la contribución de los efectos de la cafeína en el sistema autónomo sobre los efectos conductuales de la cafeína. No obstante, la asociación significativa entre los aumentos en la disponibilidad de D2R en VS y el estado de alerta indica que los efectos de la cafeína en la señalización de D2R contribuyen a sus efectos de alerta.

 

Conclusión :

Mostramos un aumento significativo en la disponibilidad de D 2 / D 3 R en el cuerpo estriado con la administración de cafeína, lo que indica que la cafeína en las dosis consumidas por humanos no aumenta la DA en el cuerpo estriado. En su lugar, interpretamos nuestros hallazgos para indicar que los efectos potenciadores de DA de la cafeína en el cerebro humano son indirectos y están mediados por un aumento en los niveles de D 2 / D 3 R y / o cambios en la afinidad D 2 / D 3 R.

 

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Comentarios: 1
  • #1

    Walter G. (sábado, 17 julio 2021 23:47)

    Wow... interesante articulo. Gracias por estas informaciones.

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